24 enero 2015

Transmisión en vivo desde el interior de la célula nerviosa




23 de enero 2015
Instituto Max Planck de Bioquímica comunicado de prensa


La degradación de proteínas por el proteasoma en las neuronas. Figura: Shoh Asano © MPI de Bioquímica

Los científicos estiman que nuestro cerebro se compone de alrededor de diez a cien mil millones de células nerviosas. Con el fin de cumplir con sus respectivas tareas, siempre que sea posible, estas células tienen que controlar constantemente sus proteínas internas en materia de calidad y funcionalidad. De lo contrario, las proteínas podrían agruparse y con ello paralizar o incluso matar a las células. Una vez que la célula reconoce una proteína defectuosa, quedará marcada para la degradación por una especie de trituradora molecular, llamada proteosoma, la convierte en pedazos que son eventualmente reciclados. Por primera vez, los investigadores han tenido éxito en la visualización de este proceso en las células nerviosas intactas, que anteriormente sólo podían investigarse en el tubo de ensayo. La crio-tomografía electrónica fue esencial para la obtención de las imágenes descritas. Para lograrlo, las células se enfriaron hasta -170 ° C en una fracción de segundo. En un paso consecutivo, las imágenes del interior de las células se toman desde muchos ángulos diferentes, y luego se fusionaron computacionalmente en una imagen tridimensional. En el estudio actual, el uso de innovaciones técnicas específicas permitió a los investigadores lograr una calidad de imagen sin precedentes, lo que les permitió distinguir proteosomas individuales dentro de la célula. "Por primera vez es posible cualitativa y cuantitativamente describir este importante complejo de la enzima en células intactas", dijo Asano. En los siguientes experimentos, los científicos se centraron en la actividad de los proteosomas. Para la interpretación de las partículas individuales es importante saber que hay estructuras en forma de tapón, las denominadas partículas reguladoras, unidos a los extremos de los proteasomas (ver foto). Se unen las proteínas que serán degradadas y por lo tanto cambian su forma. Los científicos fueron capaces de distinguir estos estados y en consecuencia podrían deducir cuántos de los proteosomas degradan de forma activa las proteínas. La conclusión de los investigadores: en las células nerviosas quiescentes como los utilizados en los experimentos reales, sólo una minoría de los proteosomas está activo. En resumen, los resultados mostraron que sólo un cuarto del proteosoma estaba degradando activamente proteínas mientras que el resto permanecía ocioso al mismo tiempo. En el futuro, los científicos quieren hacer frente a los cambios estructurales de los proteosomas bajo estrés celular como ocurre en las enfermedades neurodegenerativas. "Este estudio muestra las nuevas posibilidades para resolver los complejos de proteínas en su totalidad en la célula y estudiar sus dependencias funcionales mutuos" Wolfgang Baumeister determina la agenda para el futuro.

Nota: Para más información, póngase en contacto con la fuente.
Asano S, Fukuda Y, Beck F, Aufderheide A, Förster F, Danev R and Baumeister W. A molecular census of 26S proteasomes in intact neurons.   Science, Published January 23 2015. doi: 10.1126/science.1261197 

Traducido de: http://www.neuroscientistnews.com/research-news/live-broadcast-inside-nerve-cell#sthash.vb4G6Yn0.dpuf

22 enero 2015

A propósito de moléculas y emociones: oxitocina y vasopresina

05/01/2015 Por Carmen Agustín Pavón Bióloga y Doctora en Neurociencias por la Universitat de València. Para la revista INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, artículo: De “hormonas amorosas” y reuniones familiares navideñas

Ya hemos discutido aquí sobre la desafortunada denominación de "molécula del placer" para referirse a la dopamina. Con motivo de las fiestas navideñas que terminan, hoy hablaremos de la conocida como "hormona del amor", la oxitocina, y de su hermana la vasopresina. En el controlador central del sistema neuroendocrino, el hipotálamo, núcleos específicos de neuronas (supraóptico y paraventricular, pero me temo que con los nombrecitos anatómicos ocurre como con las ecuaciones, cada vez que se nombre uno, perderé la mitad de mis lectores) realizan diversas funciones a través de neuropéptidos de nueve aminoácidos, o nonapéptidos. Dicho así, tal vez no les suene muy interesante, pero si les digo que estos nonapéptidos se llaman oxitocina y vasopresina, apuesto a que han oído hablar de ellos en las noticias. Raro será que no les haya dicho alguien que la oxitocina es la hormona del amor. Pero, ¿en qué procesos intervienen realmente la oxitocina y la vasopresina? Hagamos un breve repaso. Los nonapéptidos tienen un origen evolutivo común: Parece que todas las variantes de nonapéptidos surgieron de un péptido ancestral, la vasotocina, presente hoy en día en peces, anfibios y reptiles. Estas moléculas de señalización son muy antiguas: aparecieron ya hace 600 millones de años, y algunas variantes operan en invertebrados. En nosotros los mamíferos, los nonapéptidos se presentan en dos formas: la oxitocina y la arginina-vasopresina, que varían en dos de sus nueve aminoácidos.
La secuencia en aminoácidos de oxitocina y vasopresina, y sus esqueletos químicos decorando nuestro árbol de navidad.
La secuencia en aminoácidos de oxitocina y vasopresina, y sus esqueletos químicos decorando nuestro árbol de navidad.
Como hemos dicho, estos nonapéptidos se producen en el hipotálamo, en concreto en grupos de células que se colocan alrededor del ventrículo y que los liberan al líquido cerebroespinal y al torrente sanguíneo, o bien envían proyecciones a otros lugares del cerebro, como los cuerpos estriados (claves en la motivación, de los que ya hemos hablado aquí) o la amígdala (como siempre decimos, parte del cerebro emocional).
La oxitocina fue la primera hormona sintetizada en un laboratorio, hito que le valió el Nobel a Vincent du Vigneaud. El discurso que este bioquímico impartió para la ceremonia de entrega del Nobel, se puede consultar aquí, y proporciona un ejemplo más sobre los caminos a veces llenos de cambios de dirección, a veces imperfectos, que llevan a los descubrimientos científicos.

Una característica que diferencia los neuropéptidos como la oxitocina de los neurotransmisores clásicos (mucho más pequeños, como la dopamina), es que mientas los clásicos se liberan fundamentalmente en la sinapsis, los nonapéptidos se acumulan en las dendritas, somas y axones y se liberaran extrasinápticamente y con menor frecuencia. Además, los nonapéptidos se acumulan en mucha mayor cantidad en vesículas muy densas, alcanzan mayores distancias, y no se eliminan tan eficientemente como los neurotransmisores pequeños, por lo que su mensaje, dice el investigador Mike Ludwig, es un "anuncio público", o sea tiene el potencial de afectar a poblaciones enteras de neuronas de una vez (por oposición a los neurotransmisores, de alcance más restringido).
Funciones de los nonapéptidos
Bajo el control de la oxitocina se encuentran funciones diversas, entre las cuales se encuentran la contracción del músculo uterino durante el parto, la eyaculación, y la eyección de leche durante la lactancia. La vasopresina interviene en la regulación del balance fluídico y la presión sanguínea. ¿Y qué hay en todo esto de amor? Pues resulta que a medida que avanzamos en la escala evolutiva, observamos cómo ambos péptidos adquieren participación en el comportamiento social, parental y sexual.
Las funciones de la oxitocina van en aumento conforme avanzamos en la escala evolutiva. Adaptado de Knobloch y Grinevich, 2014.
Las funciones de la oxitocina van en aumento conforme avanzamos en la escala evolutiva. Adaptado de Knobloch y Grinevich, 2014.

Aunque parezca obvio, una de las claves para que el individuo muestre un comportamiento social reside en reconocer a los individuos como familiares o no. Tanto la oxitocina como la vasopresina juegan un papel clave en el reconocimiento de individuos familiares: ratones a los que se impide farmacológicamente la acción de estos neuropéptidos o manipulados genéticamente para eliminar la expresión de los mismos padecen amnesia social.
Sin duda, los experimentos más populares sobre estos neuropéptidos se realizaron en los años '90 con ratones de campo idénticos excepto en su organización social: mientras los Microtus ochrogaster y los M. pinetorum son monógamos, los M. montanus y los M. pensylvannicus son polígamos. Los investigadores se dieron cuenta de que la distribución de receptores de oxitocina y vasopresina en el cerebro de los ratones era distinta según su organización social. Por ejemplo, las especies monógamas poseen una mayor cantidad de receptores de oxitocina en áreas del sistema cerebral de la recompensa.
Además, se sabe que la expresión de nonapéptidos y la distribución de sus receptores se ven regulados por las hormonas sexuales, y en modelos animales se ha estudiado en detalle la existencia de variabilidad interindividualdimorfismo sexual (es decir, diferencias marcadas entre machos y hembras) en estos sistemas. En concreto, nuestro grupo de investigación publicó recientemente un estudio en el que mapeamos la distribución de neuronas productoras de vasopresina en el ratón, mucho más abundantes en algunas áreas en machos que hembras, y descubrimos núcleos dimórficos del cerebro que no habían sido descritos con anterioridad (en concreto, en el estriado-pálido medio-ventral, palabreja con la que han dejado de leernos otro puñado de lectores). Nosotros proponemos que estos núcleos sexualmente dimórficos podrían controlar algunos de los comportamientos diferenciales en machos y hembras, y especialmente nos interesan los comportamientos desencadenados por feromonas sexuales. Actualmente, nos encontramos mapeando la distribución de oxitocina, y uno de los hallazgos, aún preliminares, muestra que existen marcadas diferencias entre los individuos. Si tenemos éxito en nuestras investigaciones, seguiremos hablando de estos estudios en el futuro.
Estudios en humanos: del estudio científico al titular
Son muchos los estudios de asociación genética que han pretendido mapear variantes en los genes que codifican los receptores de oxitocina y vasopresina e investigar su relación con el comportamiento de los individuos. Por ejemplo, un estudio que generó en su día estridentes titulares pretendiendo que se había encontrado el gen de la fidelidad asociaba cierta variante del receptor AVPR1 de la vasopresina con una mayor susceptibilidad a la monogamia. Pero hay que tener en cuenta que estos estudios son muy difíciles de interpretar (poco riguroso será el científico que niegue la influencia de la cultura y la sociedad, poco realista el "sociólogo" que niegue por completo la influencia de la biología) y replicar.
Además de los estudios genéticos, están muy de moda los estudios que investigan las consecuencias de administrar oxitocina a humanos (de forma rápida e indolora: intranasalmente*). Las primeras conclusiones apuntaron que la oxitocina podría promover la sociabilidad mediante sus efectos ansiolíticos. Si entramos en conflicto con los demás, y estamos atemorizados o furiosos, lo último que se nos ocurre es buscar una solución amistosa, pero gracias la acción tranquilizante de la oxitocina, podremos considerar otras opciones, más pro-sociales. Así, la oxitocina podría facilitar la confianza y la preocupación por los demás. Pero por otro lado, algunos investigadores, sobre todo DeDreu y colaboradores, advierten de que este efecto se limita a la confianza hacia y la preocupación por los nuestros. La oxitocina hace que se incremente la cohesión con el grupo si nos sentimos atacados, para defendernos de (o agredir a) los otros. Para concluir, un par de apuntes. Eyección de leche, balance hídrico, reconocimiento de individuos familiares, control de comportamientos parentales, establecimiento de relaciones monógamas (en ratones)... visto lo visto aquí, espero que la próxima vez que alguien les hable de la molécula del amor, desconfíenLa realidad es mucho más compleja, nada que ver con un sistema simple controlado por una única molécula. Más bien, las moléculas señalizadoras son sólo una parte del mensaje: cómo se interprete este mensaje depende del lugar en el que se liberen, el número de receptores que se encuentren, su distribución, la presencia de otras señales y un largo etcétera. Y ¿qué hay de las reuniones navideñas que concluyeron hace poco? No estuve completamente convencida sobre la relevancia de la oxitocina en las reuniones navideñas hasta que me topé con un festivo artículo editorial de hace unos añitos, firmado por uno de los mayores estudiosos de los nonapéptidos que hemos nombrado más arriba, Mike Ludwig. En concreto, dice Ludwig (y no tomen al pie de la letra estas afirmaciones, recuerden que la realidad es más compleja, y los estados psicológicos no dependen de una hormona), "la navidad no es más que un evento controlado por nuestras hormonas... durante el cual la liberación de hormonas hipotalámicas resulta en un sentimiento de apego en el grupo... efecto idéntico al que provoca la oxitocina". 
Feliz año nuevo a todos.
Notas
*Apunta el profesor Fernando Martínez-García una limitación importantísima de los estudios de aplicación intranasal de oxitocina: no está claro que este compuesto pueda cruzar la barrera hematoencefálica, por lo que no podemos estar seguros de que ejerza efectos a nivel cerebral. La mayoría de los estudios que he revisado comentan esta limitación, pero su único control posible es la medida de oxitocina en plasma.
Referencias
De Dreu CK, Greer LL, Van Kleef GA, Shalvi S, Handgraaf MJ. Oxytocin promotes human ethnocentrism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Jan 25;108(4):1262-6.
Insel TR, Shapiro LE. Oxytocin receptor distribution reflects social organization in monogamous and polygamous voles. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Jul 1;89(13):5981-5.
Knobloch HS, Grinevich V. Evolution of oxytocin pathways in the brain of vertebrates. Front Behav Neurosci. 2014 Feb 14;8:31.
Ebstein RP, Israel S, Chew SH, Zhong S, Knafo A. Genetics of human social behavior. Neuron. 2010 Mar 25;65(6):831-44.
Leng G, Ludwig M. Neurotransmitters and peptides: whispered secrets and public announcements. J Physiol. 2008 Dec 1;586(Pt 23):5625-32.
Ludwig M. Christmas: an event driven by our hormones? J Neuroendocrinol. 2011 Dec;23(12):1191-3.
Otero-Garcia M, Martin-Sanchez A, Fortes-Marco L, Martínez-Ricós J, Agustin-Pavón C, Lanuza E, Martínez-García F. Extending the socio-sexual brain: arginine-vasopressin immunoreactive circuits in the telencephalon of mice. Brain Struct Funct. 2014 May;219(3):1055-81.
Walum H, Westberg L, Henningsson S, Neiderhiser JM, Reiss D, Igl W, Ganiban JM, Spotts EL, Pedersen NL, Eriksson E, Lichtenstein P. Genetic variation in the vasopressin receptor 1a gene (AVPR1A) associates with pair-bonding behavior in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Sep 16;105(37):14153-6.
Young LJ, Wang Z, Insel TR. Neuroendocrine bases of monogamy. Trends Neurosci. 1998 Feb;21(2):71-5.