27 julio 2008

Receptor Nogo y bases moleculares del aprendizaje

Los recientes descubrimientos acerca de la proteína llamada "Receptor Nogo" están ofreciendo nuevas vías para pensar acerca de cómo mantener el cerebro a punto.

Los científicos han encontrado que la reducción del receptor Nogo en el cerebro se traduce en una mayor señalización en el cerebro de ratones al impulsar efectivamente la fuerza de la señal entre la
s sinapsis y las conexiones entre las células nerviosas en el cerebro. La capacidad de mejorar las conexiones de este tipo es fundamental para la capacidad de "recableado" del cerebro, un proceso que sucede constantemente a medida que aprendemos y recordamos.

Este trabajo permitió atar varios cabos sueltos de investigaciones sobre los efectos benéficos del ejercicio. Si bien tales beneficios son ampliamente reconocidos, aún no se conocen cómo las ganancias se acumulan a nivel molecular. La reducción de los efectos del receptor Nogo realizada con esta investigación les permitirá a los científicos producir cambios en el cerebro similares a los provocados por el ejercicio.

Evidencias del "recableado" del cerebro. La foto muestra un cambio de espinas dendríticas en una neurona. (Crédito: Imagen cortesía del Medical Center de la Universidad de Rochester)

El descubrimiento cayó por sorpresa ya que durante la última década el receptor Nogo ha sido un objetivo primordial de los investigadores que han tratado de inducir el crecimiento de nervios de la médula espinal. El nombre de la proteína se debe a su capacidad para detener el crecimiento de las neuronas. Su acción en el cerebro no ha sido un tema candente de estudio.

El descubrimiento de los neurocientíficos del Medical Center de la Universidad de Rochester da nueva luces acerca del receptor Nogo. En lugar de servir como un objetivo para los esfuerzos del recrecimiento de las fibras nerviosas espinales - de hecho, el equipo de Rochester el año pasado mostró que la molécula no tiene control sobre ese proceso - la molécula de repente tiene implicaciones mucho más amplias para el aprendizaje y la memoria.

Uno de los investigadores que lideró este estudio, el profesor Roman Giger, PhD y profesor asociado del departamento de Genética Biomédica de la Universidad de Rochester, dice que el Nogo parece jugar un papel para ayudar a responder una de las preguntas centrales de la Neurociencia: ¿Cuáles son las bases moleculares y celulares del aprendizaje?

Este receptor es una molécula promiscua que se engancha con muchas otras moléculas para prevenir el crecimiento de neuronas en la médula espinal. Por más de una década los científicos se han concentrado en esta molécula pensando que si la bloqueaban quizás pudiesen hacer posible la regeneración de los nervios, lo que permitiría poder reparar los daños de la médula espinal de una manera hasta ahora desconocida. Sin embargo, esta camino ha resultado ser muy difícil.

El año pasado, el equipo de Rochester liderado por Giger, demostró que si bien el receptor Nogo efectivamente previene el crecimiento de los nervios espinales, no tiene el control absoluto del proceso. La activación del receptor Nogo puede ralentizar momentáneamente el crecimiento de las neuronas pero no participa en la inhibición del crecimiento crónico de las células nerviosas lesionadas.
Giger y sus colaboradores encontraron que el Nogo está presente en regiones cerebrales como el hipocampo en una proporción 10 veces mayor a la encontrada en la médula espinal. En el cerebro se da una amplia influencia del receptor Nogo sobre la neuroplasticidad, denominación para el proceso de constante adapatación de nuestras células nerviosas para satisfacer nuestras necesidades. La neuroplasticidad es un proceso en el cual el cerebro se recablea a sí mismo dependiendo de las exigencias del organismo. Este proceso permite explicar por qué mucha gente logran recuperar muchas de las habilidades perdidas luego de un traumatismos cerebrales o accidentes cerebrovasculares: otras neuronas retoman el trabajo de aquellas que murieron.

El equipo de Giger descubrió dos maneras mediantes las cuales el receptor Nogo juega su importante papel en el cambio cerebral. En primer lugar, la molécula desempeña un papel completamente inesperado al manipular la fuerza de las señales entre las células cerebrales en la sinapsis. Un equipo dirigido por Peter Shrager, Ph.D., profesor de Neurobiología y Anatomía, realizó sofisticadas mediciones en ratones en los puntos fuertes de las señales de célula a célula. Descubrieron que los ratones mutantes con menos receptores Nogo tenían más fuerte señalización cerebral, lo que los científicos llaman "potenciación de largo plazo".

La molécula también afectó a las estructuras diminutas conocidas como espinas dendríticas, que es crucial que las conexiones entre neuronas, ya que son extensiones de las neuronas y son células que ayudar a "conversar" con otras células. En ratones con muchos receptores Nogo había una mezcla diferente de espinas dendríticas comparados con ratones normales. En el hipocampo, los ratones mutantes tenían menos espinas dendríticas con forma de hongo y más delgada y espinas que los demás ratones. Los científicos aún no saben las consecuencias del cambio, pero dicen que es firme evidencia de que el receptor Nogo tiene efectos sobre la estructura anatómica del cerebro. La creación y eliminación de las espinas dendríticas es una forma importante de cerebro cableado.

El equipo atribuyó mucho de los efectos del receptor Nogo a su capacidad para vincularse fuertemente a un factor de crecimiento conocido como FGF2 (factor de crecimiento de fibroblastos 2), que en el cerebro y otras partes del sistema nervioso central nutre las neuronas, lo que les permite ramificarse y hacer crecer los nuevos brotes. Cuando el receptor Nogo está presente en abundancia se une a moléculas de FGF2 y como resultado las neuronas ya no se ramifican ni germinan como normalmente lo harían.

En conjunto, los resultados muestran que el receptor Nogo receptor tiene un amplio impacto en los procesos en el cerebro que subyacen en el aprendizaje y la memoria, dijo Giger.

"Es conocido que los cambios en la fuerza sináptica puede llevar al cableado del sistema nervioso de tal forma que podemos compensar las lesiones leves a moderadas", dijo Giger. "El aumento de la plasticidad sináptica puede contrarrestar parcialmente los efectos de una lesión, tales como derrames cerebrales, o la lesión cerebral traumática. Realmente, el proceso que ocurre habitualmente en muchos pacientes con accidente cerebrovascular - es lo que hace que la rehabilitación después de un accidente cerebrovascular sea posible".

Gran parte del mismo tipo de cableado también ocurre como resultado del ejercicio. Los científicos han demostrado que el ejercicio mejora la neuroplasticidad del cerebro, mejorando la capacidad del cerebro de brotar nuevas estructuras y enviar señales claras lo que a su vez ayuda a las personas a recuperarse de lesiones al sistema nervioso central. Y recientemente, los investigadores en el Instituto Karolinska de Estocolmo pusieron de manifiesto que el ejercicio reduce la abundancia del receptor Nogo en el cerebro. El trabajo de Giger proporciona un marco molecular que lleva el dispares resultados.

Los resultados podrían también explicar algo que ha desconcertado a los científicos, según dijo Giger. Los ratones con médulas espinales dañadas que fueron tratados con compuestos diseñados para eliminar el receptor Nogo receptor parecen mejorar un poco, aunque los científicos nunca han podido demostrar la regeneración del nervio en los ratones. Puede ser que la mejoría está llegando a través de la señal de efecto refuerzo en la sinapsis.

Aunque es tentador pensar que la eliminación del receptor Nogo sería una manera fácil para ayudar a las personas en cualquier circunstancia a aumentar el poder de su cerebro, Giger señala que la molécula no solo se ha encontrado en la sinapsis, sino también a lo largo de los axones, donde los científicos creen que desempeña un papel importante que limita el surgimiento de las fibras nerviosas. Cualquier esfuerzo para reducir el receptor Nogo del receptor tendrá que ser estudiado a fondo a ver para sus otros posibles efectos.

Los resultados están en número del 12 de Marzo de la revista Journal of Neuroscience. Aunque Giger encabezó el proyecto, gran parte de la investigación se hizo en partes iguales por los dos primeros autores, Profesor Asistente de Investigación Hakjoo Lee, Ph.D., y el estudiante graduado Stephen Raiker. Otros autores incluyen al ex estudiante graduado Karthik Venkatesh, Ph.D., ahora en la Universidad de Michigan; ex profesor Hermes Yeh, Ph.D., ahora en Dartmouth; técnico Rebecca Geary; estudiante graduado Laurie Robak, y Zhang Yu, Ph D., ahora un profesor asistente de investigación en el Departamento de Neurocirugía.

El trabajo fue financiado por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Derrame, el New York State Spinal Cord Injury Research Program, y el Dr. Miriam and Sheldon G. Adelson Research Medical Foundation's Adelson Program in Neural Repair and Rehabilitation

Traducido por Rubén Carvajal Santana de:

http://www.sciencedaily.com/releases/2008/03/080318104212.htm

Las causas de la deficiencia de omega-3 en pacientes con depresión mayor

Según un paper publicado en Medical Hypotheses (Volume 68, Issue 3, 2007, Pages 515-524) por Brian M. Ross, miembro de la Division de Ciencias Médicas de la Escuela de Medicina de Northern Ontario y del Departmento de Química y el Programa de Salud Pública de Lakehead University, existe un efecto benéfico de la ingesta de omega-3, combinado con otros tratamientos farmacológicos, sobre la depresión mayor. Ross explica en su artículo las causas de la mayor deficiencia de este ácido graso en pacientes con depresión mayor.

A continuación una traducción del abstract de Brian M. Ross:

Los ácidos grasos omega-3 son un tipo de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI). Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que esta forma de AGPI puede usarse como una técnica útil y bien tolerada en el tratamiento del trastorno depresivo mayor, una enfermedad mental muy común y de serias consecuencias para la salud pública.

Según explicaciones comunmente aceptadas, la razón de la eficacia del tratamiento con los ácidos grasos omega-3 es porque logra suplir la deficiencia causada por la habitualmente baja ingesta de este ácido graso. En pacientes con depresión mayor o trastornos similares se ha observado una poca abundancia de los ácidos grasos omega-3 lo cual parece ser debido a una anormalidad genética subyacente.

Si bien la hipótesis parece explicar una posible relación entre depresión mayor y déficits específicos de omega-3, más no de omega-6, la literatura no parece apoyar la idea de que aquella esté asociada sólo a deficiencias en la ingesta alimentaria.

En concreto, se ha hipotetizado que la baja actividad -determinada genéticamente- de la ligasa 4 de la CoA de ácidos grasos o del Tipo IV de la fosfolipasa A2, combinado con una dieta baja en ácidos grasos ω - 3 produce como resultado la reducción de la incorporación celular del omega-3 y constituye un factor de riesgo para la depresión.

La hipótesis también tiene importantes consecuencias para el tratamiento farmacológico de la depresión en que predice que la administración de agentes que refuercen la síntesis de fosfolípidos, especialmente aquellos que contienen etanolamina como la CDP-etanolamina, deben ser eficaces antidepresivos sobre todo cuando se coadministra junto con ácidos grasos omega - 3



Traducido por Rubén Carvajal Santana

Posible relación entre consumo de Omega-3 y depresión.

Las adaptaciones que hicieron posible la adquisición eficiente de la energía proveniente de los alimentos, ejercieron fuertes presiones evolutivas en la formación del cerebro humano moderno, y en el desarrollo de habilidades cognitivas, altamente demandantes de energía.

Por ejemplo, el ñu recorre anualmente cientos de miles de kilómetros en la sabana para encontrar su alimento, comportamiento que requiere un conjunto de conductas cognitivas y defensivas de supervivencia, a la vez que un complejo sistema de navegación.

Los centros del cerebro que controlan el comportamiento de búsqueda de comida está integrado con los centros que controlan los aspectos cognitivos. Por ejemplo, los animales que comen algún alimento potencialmente venenoso desarrollan una aversión de por vida hacia su sabor, a través de complejos mecanismos de aprendizaje y memoria en los que participa el hipotálamo, el hipocampo y la amígdala.

A su vez, los alimentos que producen recuerdos placenteros están relacionados con las rutas cerebrales asociadas a recompensa.

Existe abundante evidencia paleontológica que sugiere que hay una relación directa entre la comida y el tamaño del cerebro, e incluso que pequeñas diferencias en la dieta pueden producen grandes efectos en la reproducción exitosa y la supervivencia. Los homínidos con cerebros más grandes a su vez desarrollaron habilidades para cocinar sus alimentos, tener acceso a la comida, ahorrar energía y caminar erguidos; todas estas habilidades requieren de estrategias cognitivas centradas en la consecución de una alimentación exitosa.

La interacción entre la ingesta de acidos grasos tipo Omega-3 y la evolución del cerebro ha sido ampliamente estudiada. El ácido docosahexanoico (DHA) es el acido graso tipo omega-3 más abundante en las membranas de las células del cerebro; sin embargo, el cuerpo humano no es capaz de sintetizar DHA, de manera que dependemos de su ingesta en la dieta.

Dado el hecho de que el DHA es un constituyente importante del cerebro ha permitido sugerir la hipótesis de que durante la evolución de los homínidos el acceso a DHA jugó un papel clave en el incremento de la relación de la masa cerebro/cuerpo (también conocida como encefalización). De hecho, la evidencia arqueológica sugiere que los homínidos primitivos se adaptaron al consumo de pescado, por lo que adquirieron acceso al DHA mucho antes de que la encefalización ocurriese. Aún hoy, esa interacción entre cerebro y ambiente se sigue produciendo.

En los últimos 100 años se ha incrementado drásticamente el consumo de ácidos grasos saturados, ácido linoleico y las grasas trans en los países occidentales, mientras que se ha reducido el consumo de los ácidos grasos esenciales omega-3. Quizás esto pudiese ser la explicación de la elevada incidencia de depresión en países como los Estados Unidos y Alemania, tal como se indica en la figura (que reproducimos con permiso del Lancet Publishin Group, REF 78, 1998)

Traducido por Rubén Carvajal Santana
del artículo de Fernando Gómez-Pinilla
Neurotrophic Research Laboratory

UCLA Division of Neurosurgery & Dept. of Physiological Science